系统性硬皮病的病因目前没有完全研究清楚，可能与细菌或病毒的感染、环境因素、女性雌激素、自身免疫功能紊乱、遗传等多种因素相关。可能是在一定遗传背景下，由于感染、环境、自身免疫异常等多种因素引起的。
显微镜下发现硬皮病的病变主要是结缔组织及血管异常，表现在皮肤和脏器的纤维化，血管收缩、舒张功能异常，出现雷诺现象及血管管腔狭窄，甚至阻塞。也有人认为，硬皮病发生的原因是原发性结缔组织异常伴有纤维母细胞异常增殖所导致的。
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